dott. Valerio Pittoni specialista in Immunologia Clinica-Reumatologia
dott. Valerio Pittoni specialista in Immunologia Clinica-Reumatologia
dott. Valerio Pittoni Immunologia clinica Reumatologia Malattie Autoimmuni
dott. Valerio PittoniImmunologia clinicaReumatologia Malattie Autoimmuni

I FARMACI BIOLOGICI

I farmaci biologici sono farmaci in grado di interferire con le   citochine, cioè con alcune sostanze prodotte dal sistema   immunitario.
      Nell’artrite reumatoide, così come in altre patologie   infiammatorie croniche (psoriasi, artropatia psoriasica, spondilite   anchilosante, artrite cronica giovanile, morbo di Crohn, rettocolite ulcerosa),   esiste uno squilibrio tra le citochine ad attività anti-infiammatoria e quelle   ad azione infiammatoria, a favore di queste ultime. I farmaci biologici agiscono   bloccando l’attività delle citochine ad azione infiammatoria.
      Questi farmaci   sono prodotti con tecniche di ingegneria genetica: i geni umani, responsabili   della produzione di queste proteine,  vengono inseriti in colture cellulari non   umane per produrre grosse quantità di questi farmaci.

Quando vengono utilizzati?

In genere, i pazienti con artrite reumatoide vengono trattati   inizialmente con uno o più dei cosiddetti “farmaci di fondo” (DMARD), quali ad   esempio il methotrexate, la sulfasalazina, la leflunomide e l’idrossiclorochina.   Questi farmaci sono in grado di ridurre il dolore e gonfiore articolare e di   rallentare o bloccare il danno alle articolazioni indotto dall’artrite.
       I   farmaci biologici sono stati approvati per il trattamento dell’artrite   reumatoide moderata o grave che non risponde ad uno o più dei farmaci di fondo.   I farmaci biologici vengono introdotti solo in un secondo tempo nei pazienti che   non rispondono alla terapia tradizionale, sia per gli elevati costi dei   biologici, sia perché gli effetti collaterali di tali farmaci a lungo tempo non   sono ancora ben noti.
      I farmaci biologici possono essere utilizzati in   combinazione con i FANS (antinfiammatori non steroidei) e con i preparati   cortisonici;  possono anche essere associati ai farmaci di fondo per potenziarne   l’effetto.
      Alcuni farmaci biologici sono stati inoltre approvati per la   terapia di altre malattie croniche: artropatia psoriasica, psoriasi, spondilite   anchilosante, artrite cronica giovanile, morbo di Crohn e rettocolite ulcerosa.   Altre indicazioni al loro utilizzo (Behcet grave, miositi, vasculiti) sono da   considerare sperimentali.

Qual è il loro meccanismo di azione?

I farmaci biologici attualmente in commercio agiscono come   inibitori delle citochine infiammatorie TNF-a e IL-1. Queste citochine sono   sostanze prodotte da alcune cellule dell’organismo che causano infiammazione e   danno alle articolazioni ed anche in altre sedi dell’organismo stesso. Il TNF-a   e l’IL-1 sono prodotte in grosse quantità nei pazienti con artrite reumatoide o   con altre patologie infiammatorie croniche. I farmaci biologici sono stati   appunto messi a punto per bloccare l’attività del TNF-a o dell’IL-1. I pazienti   che sono trattati con questi farmaci avvertono generalmente un rapido   miglioramento dei sintomi legati alla malattia (esempio dolore e gonfiore   nell’artrite).

Quali sono i farmaci biologici attualmente in   uso?

L’infliximab (Remicade®) è un anticorpo anti-TNF-a (ossia una   sostanza che è in grado di bloccare l’attività del TNF-α)       che viene   somministrato per via endovenosa in strutture ospedaliere specializzate. Viene         usato nel trattamento dell’artrite reumatoide, della spondilite anchilosante e   dell’artropatia psoriasica.
      Gli altri farmaci biologici attualmente in   commercio (con le stesse indicazioni) vengono invece somministrati attraverso     iniezioni sottocutanee.
      L’etanercept (Enbrel®) è un recettore del TNF-a che   viene somministrato due volte alla settimana.
      L’adalimumab (Humira®) è un   anticorpo anti-TNF-a che viene generalmente somministrato ogni due   settimane.
      Anakinra (Kineret®) è un antagonista del recettore dell’IL-1 che   viene somministrato una volta al giorno.

Sono tra loro uguali?

No,  non sono uguali. Anche se bloccano tutti la stessa    molecola (TNF alfa), tranne l’ anakirna (meno usato) che blocca l’interleuchina   1, tali farmaci sono diversi per caratteristiche biologiche, molecolari, per   modo di azione,  per dose, per via di somministrazione,  per tempo di comparsa   dell’effetto clinico (piu’ rapido con infliximab).

Quali sono i possibili  effetti collaterali-   indesiderati dei farmaci  biologici?

I più comuni effetti collaterali dei farmaci biologici sono le   reazioni nel sito d’iniezione: rossore, bruciore e prurito nella sede di   iniezione. Le reazioni ad infusione sono in genere lievi come nausea, vomito;   orticaria nel 2%; l’ anafilassi è rara; le reazioni cutanee sono possibili anche   dopo 15 gg dall’infusione (infliximab)..
      L’infliximab può inoltre determinare   reazioni allergiche durante l’infusione (flebo): prurito, comparsa di macchie e   bolle sulla pelle, alterazioni della pressione arteriosa e affanno. Queste   reazioni possono essere prevenute o curate con l’uso di altri farmaci.
      I più   importanti effetti collaterali riguardano l’aumentato rischio di infezioni di   ogni tipo, specie batteriche e fungine. In particolare, i farmaci che bloccano   l’attività del TNF-α  possono determinare la riattivazione di una tubercolosi   sottostante. Per questa ragione, prima di somministrare un farmaco anti-TNF-α   tutti i pazienti devono essere sottoposti a dei test in grado di evidenziare il   contatto con il bacillo tubercolare (in particolare: lastra del torace e   reazione di Mantoux, che si effettua iniettando un derivato del bacillo della   tubercolosi sotto la pelle).
      In caso di insorgenza di  infezione questi   farmaci devono essere interrotti, temporaneamente o in modo definitivo. a   seconda dei casi. Per quanto riguarda la TBC, questa è stata maggiormente   segnalata con infliximab (azione del farmaco sul granuloma). È legata nella   maggior parte dei casi a riattivazione di forma latente, ha esordio in genere   nei primi due mesi di terapia, spesso è extra-polmonare e disseminata e può   avere  esordio atipico.
      Con l’uso di anti-TNF-α si possono verificare, anche   se solo molto raramente, complicanze neurologiche, come malattie   demielinizzanti, motivo per cui questi farmaci sono controindicati nei pazienti   con malattie demielinizzanti quali ad esempio la sclerosi multipla.
      Tali   farmaci possono causare anche sviluppo di “autoimmunità”, possono cioè causare   lo sviluppo di altri problemi autoimmuni (reazioni immunitarie contro il proprio   organismo) che possono manifestarsi con il rilievo nel sangue di autoanticorpi   diversi da quelli della artrite reumatoide o di altre malattie autoimmuni   (rare).  In pratica possiamo avere sviluppo di anticorpi contro il farmaco –solo   con infliximab – motivo poi di parziale perdita di risposta terapeutica allo   stesso; possiamo avere sviluppo di positività degli  ANA (anticorpo presente nel   LES) in circa il 50-60% dei trattati, di  positività del  nDNA (altro   anutoanticorpo del LES)  nel 4 - 10%  dei trattati. Rarissimo è lo sviluppo di   LES da farmaci, comunque reversibile e lieve.
      Non c’è evidenza attuale che i   pazienti che sviluppano tali autoanticorpi siano a rischio aumentato per lupus   da farmaci (dalle raccomandazioni italiane per l’utilizzo di tali farmaci   2006).
      Poiché i farmaci biologici inibiscono parzialmente la attività del   sistema immunitario, che è importante nel combattere lo sviluppo di tumori, è   teoricamente possibile che l’uso di tali farmaci, in particolare per periodi   prolungati e ad alte dosi, possa causare un aumento della frequenza di tumori.   Dai dati finora disponibili sembra tuttavia che tale effetto collaterale sia   molto raro (osservato in meno di 1 paziente su 150 trattati). In particolare va   monitorata l’insorgenza dei linfomi, tumore dei linfonodi a partenza dalle   cellule B, cellule che sono implicate anche nello sviluppo della artrite   reumatoide. La frequenza dei linfomi è  tra 2.3 e 6.4 volte maggiore rispetto   alla popolazione generale. Non chiaro se è legata al trattamento. Va considerato   infatti che la artrite reumatoide attiva di per sé pare correlare con un aumento   dei linfomi  e che i pazienti in terapia con anti TNFalfa hanno AR molto attiva.   Tali farmaci non vanno peraltro usati se c’è storia  personale di   malattia.
      Sono stati descritti altri effetti collaterali come leucopenia,   anemia, pancitopenia (calo della produzione di cellule ematiche),   linfoadenopatia, cefalea, vertigini, malessere, astenia, ritenzione di liquidi,   ecchimosi, epatite ed altri effetti collaterali. Tali effetti  collaterali sono   rari.

Quali pazienti non li possono assumere?

Gli anti-TNF-α sono inoltre controindicati nei pazienti con   insufficienza cardiaca grave perché possono aggravare tale malattia; tuttavia,   essi non sembrano causare una insufficienza cardiaca in soggetti sani.
      E’   importante evitare l’uso di questi farmaci in gravidanza e allattamento.
      Sono   chiaramente controindicati in casi di infezione attiva e se il paziente è ad   alto rischio di infezione come nei pazienti con ulcere cutanee croniche infette,   con infezioni polmonari ricorrenti, con infezioni protesiche o nei pazienti    portatori di cateteri vescicali a permanenza con infezioni ricorrenti vie   urinarie.
      Inoltre non possono assumerli i pazienti  che hanno o che hanno   avuto tumori trattati con successo nei 10 anni precedenti esclusi i pazienti con   basalioma (tumore della pelle).
      Non possono assumere tali farmaci i pazienti   con connettiviti (tipo il LES, la sclerodermia) o con malattie neurologiche   pregresse demielinizzanti (sclerosi multipla o malattie simili).

Vanno monitorati?

I pazienti in terapia con biologici richiedono monitoraggio ambulatoriale clinico e laboratoristico  ogni 3 mesi salvo diversa prescrizione   specialistica. Vanno monitorati sia per verificare la loro efficacia nel tempo,   sia per controllarne gli effetti collaterali.. In genere i pazienti in terapia   con questi farmaci vengono seguiti in ambulatori dedicati.
      Gli esami che   vengono controllati sono la VES, la PCR, l’emocromo, gli esami di funzione   epatica, la creatinina, l’esame urine. Viene inoltre controllata l’insorgenza di   altre autoimmunità (ANA, nDNA).
      I pazienti che notino la comparsa di disturbi   clinici nuovi durante il trattamento con farmaci biologici devono riferire tali   disturbi al reumatologo di riferimento in modo da valutare se i disturbi possono   essere dovuti al trattamento in atto. La possibilità di effetti collaterali meno   comuni ma possibili va  sempre verificata.

Vanno sospesi in caso di infezioni?

Si vanno sospesi fino alla guarigione della infezione, salvo   trattarsi di infezioni virali leggere (raffreddamento).
      Per quanto riguarda i   pazienti con infezione cronica da virus C  ed affetti da artrite reumatoide  la   terapia con anti TNF alfa appare sicura (dalle raccomandazioni italiane per   l’utlizzo di tali farmaci 2006).

Vanno sospesi in caso di vaccinazioni?

Le comuni vaccinazioni (anti influenzale, anti pneumococcica,   anti tetanica)  non  richiedono sospensione del trattamento. Va consultato lo   specialista in caso di vaccinazioni con virus vivi attenuati (febbre   gialla).

Vanno sospesi in caso di intervento   chirurgico?

In caso di intervento chirurgico tali farmaci vanno   sospesi.
      In particolare:

  • Infliximab va sospeso una settimana prima l’intervento e ripreso 1-2   settimane dopo
  • Etanercept: va sospeso la settimana della procedura e ripreso 1-2 settimane   dopo
  • Anakirna: va sospeso la settimana della procedura e ripreso 1-2 settimane   dopo
  • Adalimubab: va sospeso almeno una settimana prima e ripreso 1-2 settimane   dopo

Sono sempre efficaci?

No, tali farmaci non sono sempre efficaci. C’è una percentuale   di pazienti, stimabile tra il 10 e 20%, che non risponde a tale trattamento.  La   risposta alla terapia va valutata dopo 12 settimane dal suo inizio; va poi va   controllato il mantenimento della sua efficacia ogni tre mesi.

In caso di fallimento con un farmaco anti TNFalfa si può   passare ad un altro?

Si. Il fallimento della risposta ad un  farmaco anti TNFalfa    non preclude la risposta ad un altro (dalle raccomandazioni italiane per   l’utilizzo di tali farmaci 2006).

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