I FARMACI BIOLOGICI E I BIOSIMILARI
I farmaci biologici sono farmaci in grado di interferire con le citochine, cioè con alcune sostanze prodotte dal sistema immunitario.
Nell’artrite reumatoide, così come in altre patologie infiammatorie croniche (psoriasi, artropatia psoriasica, spondilite anchilosante, artrite
cronica giovanile, morbo di Crohn, rettocolite ulcerosa), esiste uno squilibrio tra le citochine ad attività anti-infiammatoria e quelle ad azione infiammatoria, a favore di
queste ultime. I farmaci biologici agiscono bloccando l’attività delle citochine ad azione infiammatoria.
Questi farmaci sono prodotti con tecniche di ingegneria genetica: i geni umani, responsabili della produzione di queste proteine, vengono
inseriti in colture cellulari non umane per produrre grosse quantità di questi farmaci.
Quando vengono utilizzati?
In genere, i pazienti con artrite reumatoide vengono trattati inizialmente con uno o più dei cosiddetti “farmaci di fondo” (DMARD), quali ad
esempio il methotrexate, la sulfasalazina, la leflunomide e l’idrossiclorochina. Questi farmaci sono in grado di ridurre il dolore e gonfiore articolare e di rallentare o
bloccare il danno alle articolazioni indotto dall’artrite.
I farmaci biologici sono stati approvati per il trattamento dell’artrite reumatoide moderata o grave che non risponde ad uno o più dei
farmaci di fondo. I farmaci biologici vengono introdotti solo in un secondo tempo nei pazienti che non rispondono alla terapia tradizionale, sia per gli elevati costi
dei biologici, sia perché gli effetti collaterali di tali farmaci a lungo tempo non sono ancora ben noti.
I farmaci biologici possono essere utilizzati in combinazione con i FANS (antinfiammatori non steroidei) e con i preparati cortisonici;
possono anche essere associati ai farmaci di fondo per potenziarne l’effetto.
Alcuni farmaci biologici sono stati inoltre approvati per la terapia di altre malattie croniche: artropatia psoriasica, psoriasi, spondilite
anchilosante, artrite cronica giovanile, morbo di Crohn e rettocolite ulcerosa. Altre indicazioni al loro utilizzo (Behcet grave, miositi, vasculiti) sono da considerare
sperimentali.
Qual è il loro meccanismo di azione?
I farmaci biologici attualmente in commercio agiscono come inibitori delle citochine infiammatorie TNF-a e IL-1. Queste citochine sono sostanze prodotte da alcune cellule dell’organismo che causano infiammazione e danno alle articolazioni ed anche in altre sedi dell’organismo stesso. Il TNF-a e l’IL-1 sono prodotte in grosse quantità nei pazienti con artrite reumatoide o con altre patologie infiammatorie croniche. I farmaci biologici sono stati appunto messi a punto per bloccare l’attività del TNF-a o dell’IL-1. I pazienti che sono trattati con questi farmaci avvertono generalmente un rapido miglioramento dei sintomi legati alla malattia (esempio dolore e gonfiore nell’artrite).
Quali sono i farmaci biologici attualmente in uso?
L’infliximab (Remicade®) è un anticorpo anti-TNF-a (ossia una sostanza che è in grado di bloccare l’attività del TNF-α)
che viene somministrato per via endovenosa in strutture ospedaliere specializzate. Viene usato nel trattamento dell’artrite reumatoide,
della spondilite anchilosante e dell’artropatia psoriasica.
Gli altri farmaci biologici attualmente in commercio (con le stesse indicazioni) vengono invece somministrati attraverso iniezioni
sottocutanee.
L’etanercept (Enbrel®) è un recettore del TNF-a che viene somministrato due volte alla settimana.
L’adalimumab (Humira®) è un anticorpo anti-TNF-a che viene generalmente somministrato ogni due settimane.
Anakinra (Kineret®) è un antagonista del recettore dell’IL-1 che viene somministrato una volta al giorno.
Sono tra loro uguali?
No, non sono uguali. Anche se bloccano tutti la stessa molecola (TNF alfa), tranne l’ anakirna (meno usato) che blocca l’interleuchina 1, tali farmaci sono diversi per caratteristiche biologiche, molecolari, per modo di azione, per dose, per via di somministrazione, per tempo di comparsa dell’effetto clinico (piu’ rapido con infliximab).
Quali sono i possibili effetti collaterali- indesiderati dei farmaci biologici?
I più comuni effetti collaterali dei farmaci biologici sono le reazioni nel sito d’iniezione: rossore, bruciore e prurito nella sede di
iniezione. Le reazioni ad infusione sono in genere lievi come nausea, vomito; orticaria nel 2%; l’ anafilassi è rara; le reazioni cutanee sono possibili anche dopo 15 gg
dall’infusione (infliximab)..
L’infliximab può inoltre determinare reazioni allergiche durante l’infusione (flebo): prurito, comparsa di macchie e bolle sulla pelle,
alterazioni della pressione arteriosa e affanno. Queste reazioni possono essere prevenute o curate con l’uso di altri farmaci.
I più importanti effetti collaterali riguardano l’aumentato rischio di infezioni di ogni tipo, specie batteriche e fungine. In particolare, i
farmaci che bloccano l’attività del TNF-α possono determinare la riattivazione di una tubercolosi sottostante. Per questa ragione, prima di somministrare un farmaco
anti-TNF-α tutti i pazienti devono essere sottoposti a dei test in grado di evidenziare il contatto con il bacillo tubercolare (in particolare: lastra del torace e
reazione di Mantoux, che si effettua iniettando un derivato del bacillo della tubercolosi sotto la pelle).
In caso di insorgenza di infezione questi farmaci devono essere interrotti, temporaneamente o in modo definitivo. a seconda dei casi. Per
quanto riguarda la TBC, questa è stata maggiormente segnalata con infliximab (azione del farmaco sul granuloma). È legata nella maggior parte dei casi a riattivazione di forma
latente, ha esordio in genere nei primi due mesi di terapia, spesso è extra-polmonare e disseminata e può avere esordio atipico.
Con l’uso di anti-TNF-α si possono verificare, anche se solo molto raramente, complicanze neurologiche, come malattie demielinizzanti, motivo
per cui questi farmaci sono controindicati nei pazienti con malattie demielinizzanti quali ad esempio la sclerosi multipla.
Tali farmaci possono causare anche sviluppo di “autoimmunità”, possono cioè causare lo sviluppo di altri problemi autoimmuni (reazioni
immunitarie contro il proprio organismo) che possono manifestarsi con il rilievo nel sangue di autoanticorpi diversi da quelli della artrite reumatoide o di altre malattie
autoimmuni (rare). In pratica possiamo avere sviluppo di anticorpi contro il farmaco –solo con infliximab – motivo poi di parziale perdita di risposta terapeutica
allo stesso; possiamo avere sviluppo di positività degli ANA (anticorpo presente nel LES) in circa il 50-60% dei trattati, di positività del nDNA
(altro anutoanticorpo del LES) nel 4 - 10% dei trattati. Rarissimo è lo sviluppo di LES da farmaci, comunque reversibile e lieve.
Non c’è evidenza attuale che i pazienti che sviluppano tali autoanticorpi siano a rischio aumentato per lupus da farmaci (dalle raccomandazioni
italiane per l’utilizzo di tali farmaci 2006).
Poiché i farmaci biologici inibiscono parzialmente la attività del sistema immunitario, che è importante nel combattere lo sviluppo di tumori, è
teoricamente possibile che l’uso di tali farmaci, in particolare per periodi prolungati e ad alte dosi, possa causare un aumento della frequenza di tumori. Dai dati finora
disponibili sembra tuttavia che tale effetto collaterale sia molto raro (osservato in meno di 1 paziente su 150 trattati). In particolare va monitorata l’insorgenza dei
linfomi, tumore dei linfonodi a partenza dalle cellule B, cellule che sono implicate anche nello sviluppo della artrite reumatoide. La frequenza dei linfomi è tra 2.3 e
6.4 volte maggiore rispetto alla popolazione generale. Non chiaro se è legata al trattamento. Va considerato infatti che la artrite reumatoide attiva di per sé pare correlare
con un aumento dei linfomi e che i pazienti in terapia con anti TNFalfa hanno AR molto attiva. Tali farmaci non vanno peraltro usati se c’è storia personale
di malattia.
Sono stati descritti altri effetti collaterali come leucopenia, anemia, pancitopenia (calo della produzione di cellule ematiche),
linfoadenopatia, cefalea, vertigini, malessere, astenia, ritenzione di liquidi, ecchimosi, epatite ed altri effetti collaterali. Tali effetti collaterali sono rari.
Quali pazienti non li possono assumere?
Gli anti-TNF-α sono inoltre controindicati nei pazienti con insufficienza cardiaca grave perché possono aggravare tale malattia; tuttavia, essi
non sembrano causare una insufficienza cardiaca in soggetti sani.
E’ importante evitare l’uso di questi farmaci in gravidanza e allattamento.
Sono chiaramente controindicati in casi di infezione attiva e se il paziente è ad alto rischio di infezione come nei pazienti con ulcere cutanee
croniche infette, con infezioni polmonari ricorrenti, con infezioni protesiche o nei pazienti portatori di cateteri vescicali a permanenza con infezioni ricorrenti
vie urinarie.
Inoltre non possono assumerli i pazienti che hanno o che hanno avuto tumori trattati con successo nei 10 anni precedenti esclusi i pazienti
con basalioma (tumore della pelle).
Non possono assumere tali farmaci i pazienti con connettiviti (tipo il LES, la sclerodermia) o con malattie neurologiche pregresse
demielinizzanti (sclerosi multipla o malattie simili).
Nuovi farmaci biologici di più recente introduzione sono tra gli anti-TNF: Golimumab, Certolizumbab pegol. A questi sono affiancati in particolare nel trattamento della artrite reumatoide i farmaci ad azione anti-IL6 come Sarilumab e Tocilizumab, i farmaci inibitori di CTLA4 molecola chiave nell'innesco delle reazioni immunitarie come l'Abatacept. Particolare indicazione nel trattamento della Spondilite Anchilosante trovano oltre ai farmaci ad azione anti-TNF già citati , i farmaci inibitori di IL12/23 come Ustekinumab e di IL17 come Secukinumab ed Ixekizumab. Infine le strategie anti-CD20 come Rituximab trovano impiego nel trattamento di seconda linea della Artrite Reumatoide, nel trattamento di alcune vasculiti sistemiche e di casi selezionati di Lupus e Sclerosi Sistemica Progressiva. Di recente introduzione infine Belimumab il primo farmaco biologico di specifa applicazione nel Lupus.
I farmaci Biosimilari
Negli ultimi anni dopo la scadenza dei brevetti dei primi farmaci biologici sono stati sviluppati i farmaci biosimilari, ovvero farmaci con efficacia e sicurezza sovrapponibile a quella del biologico di riferimento ma prodotti mediante un diverso processo produttivo. Dato che i farmaci biologici sono molecole grandi e complesse i biosimilari non possono essere identici al farmaco biologico di riferimento, ma ci può essere una "microvariabilità". Tuttavia prima di essere approvati per il loro utilizzo i biosimilari superano un complesso studio di comparabilità rispetto al farmaco di riferimento. La scelta di utilizzare un biologico di riferimento o il suo biosimilare richiede sembre l'intevento di un esperto reumatologo.
Vanno monitorati?
I pazienti in terapia con biologici richiedono monitoraggio ambulatoriale clinico e laboratoristico ogni 3 mesi salvo diversa prescrizione
specialistica. Vanno monitorati sia per verificare la loro efficacia nel tempo, sia per controllarne gli effetti collaterali.. In genere i pazienti in terapia con questi
farmaci vengono seguiti in ambulatori dedicati.
Gli esami che vengono controllati sono la VES, la PCR, l’emocromo, gli esami di funzione epatica, la creatinina, l’esame urine. Viene inoltre
controllata l’insorgenza di altre autoimmunità (ANA, nDNA).
I pazienti che notino la comparsa di disturbi clinici nuovi durante il trattamento con farmaci biologici o biosimilari devono riferire tali
disturbi al reumatologo di riferimento in modo da valutare se i disturbi possono essere dovuti al trattamento in atto. La possibilità di effetti collaterali meno comuni ma
possibili va sempre verificata.
Vanno sospesi in caso di infezioni?
Si vanno sospesi fino alla guarigione della infezione, salvo trattarsi di infezioni virali leggere (raffreddamento).
Per quanto riguarda i pazienti con infezione cronica da virus C ed affetti da artrite reumatoide la terapia con anti TNF alfa appare
sicura (dalle raccomandazioni italiane per l’utlizzo di tali farmaci 2006).
Vanno sospesi in caso di vaccinazioni?
Le comuni vaccinazioni (anti influenzale, anti pneumococcica, anti tetanica) non richiedono sospensione del trattamento. Va consultato lo specialista in caso di vaccinazioni con virus vivi attenuati (febbre gialla).
Vanno sospesi in caso di intervento chirurgico?
In caso di intervento chirurgico tali farmaci vanno sospesi.
In particolare:
Sono sempre efficaci?
No, tali farmaci non sono sempre efficaci. C’è una percentuale di pazienti, stimabile tra il 10 e 20%, che non risponde a tale trattamento. La risposta alla terapia va valutata dopo 12 settimane dal suo inizio; va poi va controllato il mantenimento della sua efficacia ogni tre mesi.
In caso di fallimento con un farmaco anti TNFalfa si può passare ad un altro?
Si. Il fallimento della risposta ad un farmaco anti TNFalfa non preclude la risposta ad un altro (dalle raccomandazioni italiane per l’utilizzo di tali farmaci 2006).
JAK INIBITORI
Gli inibitori di Janus Kinasi detti Jak inibitori costituiscono una nuova classe di molecole che possono essere assunte per via orale con un meccanismo di azione innovativo. A differenza dei farmaci biologici, costituiti da proteine che impediscono l'infiammazione bloccando i recettori situati all'esteno della cellula, i farmaci JAK inibitori interagiscono con specifici recettori enzimatici all'interno della cellula, bloccando una serie di reazioni chimiche responsabili della attivazione della risposta infiammatoria. L'uso terapeutico in campo reumatologico dei farmaci anti-JAK comprende l'artrite reumatoide, le spondiloartriti, l' artrite psoriasica e le artriti in corso di malattie infiammatorie croniche intestinali. Attualmente in Italia esistono quattro molecole disponibili di farmaci JAK-inibitori: Tofaticinib, Baricitinib, Upadacitinib, Filgotinib. Nel complesso questi farmaci sembrano essere ben tollerati e hanno un profilo di sicurezza simile a quello dei farmaci biologici. Alcune evidenze, ancora oggetto di dibattito, annoterebbero tuttavia un aumento del rischio di tromboembolia durante il trattamento con JAK inibitori.
Gli screening infettivologici nei pazienti in terapia con JAK inibitori sono gli stessi previsti per la maggior parte dei farmaci biologici, in particolare è raccomandato lo screening per la tubercolosi latente.