LE VASCULITI

Le vasculiti rappresentano un gruppo  di patologie caratterizzate da processo infiammatorio e necrotico dei vasi  sanguigni, sia arteriosi che venosi, di diverso calibro e di qualsiasi  distretto corporeo. L’infiammazione determina ostruzione del vaso interessato e  talora alterazioni in senso aneurismatico (dilatazione vaso) con lesioni  ischemico-emorragiche degli organi colpiti dal processo infiammatorio.
                 Dal punto di vista clinico si può  assistere ad un’ampia sovrapposizione di sintomi che si presentano il più delle  volte in maniera aspecifica e sono rappresentati da febbre, calo ponderale,  astenia, dolori articolari diffusi, manifestazioni cutanee, ecc.
                 Nel corso degli anni si è reso  necessario operare delle classificazioni delle vasculiti dal momento che, pur  avendo una sintomatologia simile, riconoscono meccanismi patogenetici molto  differenti che implicano una diversa risposta alle terapie ed una diversa  gravità della prognosi.  
   

CLASSIFICAZIONE

Varie e complesse sono le  classificazioni proposte. Una delle piu’ usate è la classificazione  a seconda del diametro del vaso colpito: primarie predominati dei grossi vasi,  predominanti medi vasi, predominanti piccoli vasi o secondarie a connettiviti,  ad artrite reumatoide, a malattie intestinali,a  neoplasie, a infezioni, a farmaci.

 VASCULITI PRIMITIVE

Con interessamento dei vasi di grosso calibro:

1. Arterite  di Takayasu
2. Arterite  temporale a cellule giganti
3. Angite  isolata del SNC

         Con  interessamento predominante dei vasi di medio e piccolo calibro

1. Poliarterite  nodosa
2. Sindrome  di Churg-Strauss
3. Granulomatosi  di Wegener 

        Con  interessamento predominante dei vasi di piccolo calibro

1. Poliangioite  microscopica
2. Porpora  di Henoch- Schonlein
3. Angioite  cutanea leucocitoclastica

         Miscellanea:

1. Malattia  di Burger
2. Sindrome  di Cogan
3. Malattia  di Kawasaki

VASCULITI SECONDARIE

1. ad  infezioni
2. a  malattie del tessuto connettivo
3. ad  ipersensibilità da farmaci 
4. a  crioglobulinemia mista essenziale
5. a  neoplasie maligne
6. vasculite  orticarioide ipocomplementemica
7. a  trapianto d’organo
8. sdr.  pseudo-vasculitica (mioma, endocardite, sindrome di Sneddon). 

CLASSIFICAZIONE DI CHAPEL-HILL
(Consensus Conference Chapel-Hill  1992)

VASCULITI DEI VASI DI GROSSO CALIBRO

1. Arterite temporale a cellule giganti: arterite granulomatosa dell’aorta  e delle sue branche maggiori con predilezione dei rami extracranici della  carotide. Spesso coinvolge l’arteria temporale. Normalmente colpisce i pazienti  con età superiore ai 50 anni e spesso si associa con la polimialgia reumatica  (PMR).
2. Arterite di Takayasu: arterite a carattere granulomatoso  dell’aorta e delle sue branche maggiori. Solitamente colpisce soggetti con età  inferiore ai 50 anni.

          VASCULITI  DEI VASI DI MEDIO CALIBRO

1. Poliarterite nodosa: flogosi necrotizzante delle  arterie di piccolo e medio calibro, senza glomerulonefrite o vasculite delle  arteriole, capillari o venule.
2. Malattia di Kawasaki: arterite con coinvolgimento dei  vasi di grosso, medio e piccolo calibro associata a sindrome linfonodale  mucocutanea. Le coronarie sono spesso coinvolte. Coinvolge solitamente l’età  pediatrica. 

    
          VASCULITI DEI VASI DI PICCOLO CALIBRO

1. Granulomatosi di Wegener: flogosi granulomatosa con  interessamento delle vie respiratorie e vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo  e medio calibro (capillari, venule, arteriole ed arterie). E’ frequente la  glomerulonefrite necrotizzante.
2. Sindrome di Churg-Strauss: flogosi granulomatosa eosinofilica  con interessamento del tratto respiratorio e vasculite necrotizzante dei vasi di  piccolo e medio calibro associata ad asma ed eosinofilia.
3. Poliangioite microscopica: vasculite necrotizzante con scarso  o assente deposito di immunocomplessi (nei capillari, venule od arteriole). Può  rilevarsi la presenza di arterite necrotizzante dei vasi di piccolo o medio  calibro. Molto frequente la glomerulonefrite necrotizzante. Spesso è presente  una capillarite polmonare.
4. Porpora di Henoch-Schonlein: vasculite con predominante  deposito di IgA con interessamento dei vasi di piccolo calibro (capillari,  venule, arteriole). Tipicamente coinvolge la cute, l’intestino, i reni ed è  associata con artralgie e artriti.
5. Vasculite da crioglobulinemia mista  essenziale:  vasculite con deposito da immunocomplessi costituiti da crioglobuline a livello  dei vasi di piccolo calibro (capillari, venule, arteriole) associata a presenza  di crioglobuline sieriche. Sono spesso coinvolti la cute e i reni.
6. Angite cutanea leucocitoclastica: angite leucocitoclastica senza  vasculite sistemica o glomerulonefrite.

           
                 Per VASI DI GRANDE CALIBRO: si intendono aorta e branche maggiori dirette verso i  distretti corporei maggiori (alle estremità, alla testa ed al collo).

Per VASI DI MEDIO CALIBRO si intendono i vasi viscerali maggiori (arterie renali,  coronarie e arterie mesenteriche).

Per VASI DI PICCOLO CALIBRO: capillari, venule arteriole di arterie intraparenchimali  distali in connessione con le arteriole.

Quale la fisiopatologia e la  patogenesi?

La maggior parte delle vasculiti è  mediata da reazioni immunopatologiche (autoimmuni):

1. formazione  e deposito di immunocomplessi
2. alterazioni  della risposta immunitaria cellulomediata con formazione di granulomi
3. processi  autoanticorpali  diretti contro le  cellule endoteliali
4. meccanismi  autoanticorpali nei confronti dei leucociti   dei neutrofili
5. agenti  infettivi
6. cellule  tumorali.

Un ruolo importante è svolto dalle  cellule endoteliali in risposta a stimoli di varia natura prevalentemente  immunologici che secernono numerose citochine e altri mediatori  dell’infiammazione  che esprimono sulla  loro superficie svariate molecole di adesione e modulano l’equilibrio tra i  meccanismi della coagulazione e dell’anticoagulazione intravascolare.

La più frequente reazione  immunopatologica è quella mediata da IMMUNOCOMPLESSI con componente anticorpale di tipo IgG, IgA o IgM. Una volta formatisi gli  immunocomplessi si depositano nella parete dei vasi (generalmente nei punti di  biforcazione) e quindi attivano la produzione di sostanze di attivazione per i polimorfonucleati  i quali a loro volta fagocitano gli immunocomplessi liberando enzimi (in  particolare elastasi e collagenasi) che assieme ad altri mediatori sono  responsabili del processo infiammatorio.  

Gli immunocomplessi possono anche  intervenire direttamente nel danno vasale attraverso il loro legame con  recettori presenti sulla superficie di monociti e granulociti con conseguente  rilascio di citochine ed attivazione cellulare e conseguente danno della  parete vasale.

Esiste poi un meccanismo cellulo-mediato che comporta l’interazione tra antigeni  e linfociti sensibilizzati con successivo rilascio di numerose linfochine che  richiamano e attivano i macrofagi. Tali enzimi lisosomiali si trasformano in  cellule  epitelioidi ed in cellule  giganti multinucleate con danno della parete vascolare e formazione di  granulomi (vasculite di Churg-Strauss, vasculite di Wegener).

Un altro meccanismo è costituito da anticorpi diretti contro antigeni delle  cellule endoteliali (AECA). Si tratta di anticorpi aspecifici che si  ritrovano molto frequentemente nelle vasculiti primitive come la vasculite di Wegener,  la poliangioite microscopica, la malattia di Kawasaki, l’artrite reumatoide, il  Lupus Eritematosa Sistemico e la Sclerodermia.

Altro meccanismo coinvolto è  rappresentato da anticorpi diretti  contro antigeni dei neutrofili e chiamati ANCA (anti-neutrophil citoplasmatic autoantibodies) con successiva  liberazione di enzimi in grado di produrre danno cellulare e quindi  infiammazione. Dal punto di vista laboratoristico gli ANCA si dimostrano, attraverso  tecniche di immunofluorescenza diretta (IFI), in due forme principali c-ANCA e  p-ANCA. Gli ANCA si riscontrano nell’80% circa dei soggetti affetti da Granulomatosi  di Wegener di tipo sistemico, nel 50% dei casi con forme localizzate e nel  50-60% dei casi di poliangioite microscopica e di vasculite di Churg-Strauss

Il danno della parete vasale può  anche essere causato da agenti infettivi attraverso 3 meccanismi principali:
                 -    effetti tossici diretti,
                 - espressione di antigeni estranei  sulle cellule endoteliali con conseguente stimolazione di risposte immunitarie  cellulomediate o umorali,
                 -    formazione di immuno-complessi contenenti antigeni infettivi (quali HIV,  HTLV-1, rickettsia, herpes virus varicella, herpes simplex e CMV, virus  dell’epatite B e C).  

Il danno della parete vasale può  essere mediato da cellule tumorali come  nel caso della leucemia a cellule  cappellute, in alcune forme di poliartrite nodosa (PAN), nella malattia di  Hodgkin, in alcune vasculiti granulomatose. Il meccanismo potrebbe essere  legato a deposizione di immunocomplessi contenenti antigeni tumorali o a  seguito di invasione diretta della parete vasale da parte delle cellule  tumorali stesse. 

Ci sono sintomi di orientamento?

Come abbiamo detto la sintomatologia  generale può essere aspecifica e comune alle varie  forme.
                 Alcune caratteristiche peraltro  facilitano l’orientamento diagnostico con manifestazioni tipiche a seconda del  diametro vasale.
                 Nelle vasculiti dei grossi vasi  si  riscontrano claudicatio agli arti (dolore  dopo cammino), pressione arteriosa diversa tra i due arti, assenza di polsi  periferici, soffivascolari, dilatazione aorta. In quelle dei medi vasiè possibile il riscontro  di  noduli cutanei, di ulcere, di livedo  reticularis, di gangrena digitale, di microaneurismi, di mononevrite multipla.  Nelle vasculiti dei piccoli vasi è comune il riscontro di  porpora, di lesioni vescicolo-bollose, di  orticaria, di glomerulonefrite, di emorragia alveolare (emorragia polmonare),  di granulomi (noduli)  cutanei extravascolari  necrotizzanti, di emorragie a fiamma (spesso a livello ungueale), di  scleriti-episcleriti-uveiti (infiammazione  dell’occhio).
                 Le  manifestazioni generali comuni sono  la  febbre, la perdita di peso, la presenza di artralgie-artriti, la astenia (stanchezza).
                 Esistono  dei precisi criteri classificativi per le varie forme. Per l’ orientamento  diagnostico devono essere peraltro considerati una serie di dati comprendenti  la grandezza vasi, il dato epidemiologico, l’età, il sesso, la sede e tipo di  impegno d’organo, la presenza di granulomi, il tipo di risposta immune, il tipo di istologia, la presenza degli ANCA, la presenza di specifiche infezioni  (HCV-HBV).
                 Anche il  tropismo d’organo (l’organo maggiormente colpito) è importante per l’  orientamento.  Se colpite le vie  respiratorie, il polmone ed il rene , rene è possibile l’orientamento  verso un Wegener; se c’è  interessamento del polmone con emorragia alveolare e  rene  è  possibile un orientamento verso la micropoliangioite; se c’è  storia di asma bronchiale,  di eosinofilia  (aumento eosinofili nel sangue), se c’è assenza di impegno renale e presenza di   convolgimento del sistema nervoso specie  periferico èpossibile l’orientamento verso un Churg Strauss; se c’è dolore testicolare,  aumento pressione arteriosa, neuropatia periferica possibile l’orientamento  verso  una panarterite nodosa.

E’ utile  il laboratorio?

Si. Le indagini di base (VES, PCR, emocromo con formula, urine,  elettroforesi sieroproteine, C3, C4, creatinina, AST, ALT, ferritina,) possono  supportare l’orientamento verso una forma   infiammatoria  sistemica. La  positività di esami autoimmunitari specifici (in particolare ANCA, FR, ANA,  ENA, anticorpi contro la membrana basale dei glomeruli renali, virologici per  virus B e C) possono orientare verso  una  diagnosi specifica. In particolare rivestono molta importanza in alcuni tipi di  vasculite gli ANCA che sono anticorpi contro   granuli contenuti nei neutrofili (una cellula del sangue). Tali  anticorpi sono non solo utili nella diagnosi di queste vasculiti ma possono  anche venire utilizzati nel follow up per sospettare (in caso di variazione del  loro titolo) la recidiva di malattia. Le vasculiti che hanno positività degli  ANCA sono chiamate anche ANCA associate e sono in particolare il Wegener, il  Churg Strauss e la micropoliangioite.                

 
                 E’ molto  importante definire l’aggressività di una vasculite per  instaurare una terapia precoce efficace al fine di controllare  rapidamente la malattia e migliorare la mortalità (6-20% a 5 anni con  terapia aggressiva contro una bassa sopravvivenza senza terapia aggressiva).
   La qualità di vita è peraltro spesso bassa,  con ricadute (non infrequenti) e  comorbilità cronica (legata anche ai farmaci)  ancora frequenti.

Quale la terapia?

La terapia dipende dal tipo di vasculite e dall’organo  che questa ha interessato; se questo è un organo vitale chiaramente la terapia  dovrà essere più aggressiva rispetto ad un interessamento di un organo non  vitale come ad esempio la cute.
                 Uno dei farmaci maggiormente usati nelle vasculiti  maggiori è la ciclofosfamide, un immunosoppressore alchilante che può essere  usato in boli ev o per via orale.  La  ciclofosfamide è adoperata, associata al cortisone ad alte dosi, per cercare di  indurre la remissione della malattia. Una volta ottenuta la remissione la  terapia viene poi proseguita per alcuni anni con farmaci adatti per il “mantenimento”  della remissione. Tra i piu’ usasti la azatioprina. Il cortisonico, come già  detto, viene adoperato a dosi elevate inizialmente e poi progressivamente  ridotto fino a sospensione. In alcuni casi gravissimi è contemplato, accanto  allo steroide ed alla ciclofosfamide, l’utilizzo della plasmaferesi.  Un’altra terapia possibile in alcune forme,  specie se coinvolgimento del sistema nervoso periferico, è quella con  immunoglobuline ev ad alte dosi.
                 Nelle vasculiti minori, dove non vi interessamento di  organi vitali, spesso è sufficiente una terapia a base di steroidi a medio alto  dosaggio con riduzione progressiva della dose.

 Principali vasculiti

POLIARTERITE NODOSA

Originariamente descritta da  Kussmaul-Maier si tratta di una vasculite necrotizzante che interessa arterie  muscolari di piccolo e medio calibro di qualsiasi organo ad eccezione del  polmone che è raramente interessato. E’una malattia piuttosto rara con incidenza  annuale di 0.7/100.000 e prevalenza 6.3/100.000. Tali dati aumentano in zone ad  alta endemia per infezione da HBV come tra gli Eschimesi dell’Alaska. Il  rapporto maschi-femmine di 2:1 con prevalenza nella quarta e quinta decade di  vita. Interessa tutti i gruppi razziali.
                 Le cause della malattia restano al  momento pressoché sconosciute anche se dal punto di vista della patogenesi si  pensa siano coinvolti immunocomplessi.
                 Gli antigenio coinvolti possono  essere virali (in particolare virus dell’epatite B) o endogeni (malattie del  tessuto connettivo?, neoplasie?)
Manifestazioni cliniche: accanto a sintomi poco specifici  quali astenia, iperpiressia, calo ponderale, ci possono essere manifestazioni  correlate al coinvolgimento di determinati organi bersaglio: glomerulonefrite  necrotizzante per interessamento dei reni, insufficienza cardiaca o  infarto miocardico per coinvolgimento del cuore.
                 Frequente l’interessamento articolare con artrite non erosiva in circa la metà dei pazienti.  
                 Nel 50% dei casi è coinvolto l’apparato  digerente con dolore addominale, diarrea mucosanguinolenta fino a  quadri di perforazione intestinale e peritonite. Tipico è l’interessamento  neurologico con un quadro dimononeurite multipla dovuta  all’interessamento dei vasa nervorum e caratterizzata da disturbi sensitivi  (parestesie) e motori  in un territorio  di un nervo periferico degli arti. Poiché sono interessati vari tronchi nervosi  in maniera asimmetrica si parla di mononeurite multipla; più rara la  polineuropatia.
                 L’interessamento della cute si traduce in manifestazioni quali porpora palpabile; livedo reticularis,  noduli eritematosi e dolenti.
                 Può esservi un coinvolgimento  oculare con scleriti, coroiditi, iridocicliti, neurite ottica e infarto della  retina.
                 Le alterazioni degli esami di  laboratorio sono poco significative. In circa ¼ dei pazienti c’è positività per  il virus dell’epatite B. Gli indici di infiammazione sono più o meno aumentati,  vi è anemia, trombocitosi e leucocitosi neutrofila. Possono esserci segni  dell’interessamento renale con proteinuria, microematuria, leucocituria,  ipercreatininemia. Può, inoltre, esserci ipocomplementemia, presenza di immunocomplessi  e crioglobuline e positività per il fattore reumatoide.
                 Gli anticorpi antinucleo e gli ANCA  sono generalmente negativi.

Criteri classificativi: ACR 1990

1. perdita  di peso > 4kg,
2. livedo  reticularis,
3. dolore  o dolrabilità testicolare,
4. mialgia  o astenia,
5. mono  o polineuropatia,
6. ipertensione  sistolica > 90 mmHg,
7. iperazotemia  > 40 mg/dl, ipercreatininemia >1.5 mg/dl,
8. positività  sierica per antigeni o anticorpi dell’ epatite B
9. anormalità  arteriografiche,
10. presenza  di granulociti o infiltrato linfocitario misto alla biopsia di un’arteria di  medio o piccolo calibro.
11.  

La presenza di 3 o più criteri  permette di classificare il paziente come affetto da PAN.
                 La diagnosi si avvale della biopsia e/o  dell’ arteriografia.
                 La prognosi varia in funzione  dell’impegno d’organo.
                 Se non trattata la sopravvivenza a 5  anni è inferiore al 15%.
                 Dal punto di vista terapeutico si  utilizzano cortisonici ad alte dosi associati a farmaci  immunosoppressori (in particolare  ciclofosfamide).

 POLIANGIOITE MICROSCOPICA

Vasculite ad interessamento delle  arterie di piccolo calibro (capillari, venule e arteriose) e caratterizzata  clinicamente da glomerulonefrite in aggiunta alle manifestazioni della Poliartrite  nodosa (PAN). Tipico è l’interessamento renale con glomerulonefrite  necrotizzante focale segmentaria (GNFS) che conduce frequentemente ad  insufficienza renale e può richiedere l’emodialisi.
                 In un terzo dei casi si assiste ad  interessamento polmonare caratterizzato da emorragia alveolare,
                 Dal punto di vista laboratoristico a  differenza della poliartrite nodosa è frequente la positività per ANCA (anti-mieloperossidasi)  presenti nel 50-80% dei casi.
    
SINDROME DI CHURG-STRAUSS

Rara malattia caratterizzata dall’associazione  di vasculite sistemica necrotizzante e granulomatosa , eosinofilia ed asma  bronchiale
                 Colpisce vari organi ed apparati in  particolare quello respiratorio. L’età media di esordio è intorno ai 40 anni  con lieve prevalenza del sesso maschile
                 Eziopatogenesi non nota. Sono sospettati  fattori allergici o infettivi (Aspergillus, Trichinella) in grado di innescare  meccanismi quali reazioni  da  immunocomplessi.
                 Un altro meccanismo implicato potrebbe  essere attribuito agli ANCA (in particolare i  p-ANCA).
Manifestazioni cliniche:

1. sintomi  aspecifici (astenia, febbre, perdita di peso)
2. rinite  allergica
3. asma  bronchiale
4. sintomi  respiratori: tosse poco produttiva
5. manifestazioni  cutanee: porpora o noduli
6. mononeurite  multipla
7. manifestazioni  articolari: artralgie o artriti
8. insufficienza  cardiaca

Agli esami ematici riscontro di eosinofilia (nell’85%  dei casi); aumento delle IgE sieriche, presenza di immunocomplessi. Nel 70% dei  casi positività per i p-ANCA.
                 Alla radiografia del torace presenza di infiltrati fugaci  a chiazze o diffusi; talora si rende necessaria la biopsia polmonare o  vascolare.  

Criteri classificativi

1. Asma  bronchiale
2. Eosinofilia  >10%
3. Mono  o polineuropatia
4. Infiltrati  polmonari fugaci
5. Anormalità  dei seni paranasali e infiltatri eosinofili alla biopsia vascolare

Terapia:  cortisonici associati a immunosoppressori (in particolare ciclofosfamide).

GRANULOMATOSI DI WEGENER

Vasculite caratterizzata da lesioni vascolari necrotizzanti  e granulomatose a carico dell’apparato respiratorio e da glomerulonefrite. E’  una malattia rara (4 casi per milione) con prevalenza del sesso maschile  attorno alla IV e V decade di vita. 
                 Non è nota l’eziopatogenesi ma è ipotizzata una reazione da  ipersensibilità (fattori eziologici sconosciuti potrebbero indurre una reazione  anticorpale con successiva formazione di immunocomplessi patogeni), il  coinvolgimento dell’immunità cellulo-mediata (responsabile della formazione di  granulomi) ed il ruolo dei c-ANCA.
                 Caratterizzata da 3 aspetti istopatologici fondamentali:

1. granulomi  necrotizzanti  del tratto respiratorio  superiore, inferiore o di entrambi
2. vasculite  necrotizzante o granulomatosa delle piccole arterie e vene di vari organi e  principalmente del polmone
3. glomerulite  necrotizzante, focale e segmentaria

L’apparato respiratorio e renale sono i più coinvolti.
Manifestazioni cliniche:
                 Apparato respiratorio: rinosinusite cronica, ulcerazioni  della mucosa nasale, condrite nasale con deformità del “naso a sella”, otite  media sierosa.
                 Nei casi più gravi difficoltà respiratoria, tosse, dolore  toracico ed emottisi (perdita di sangue con i colpi di tosse).  
                 Manifestazioni renali: glomerulonefrite (ematuria,  cilindruria, proteinuria), sino a  quadri  di franca insufficienza renale acuta.
                 Manifestazioni articolarti: artralgie, artriti.
                 Manifestazioni oculari: sclerite ed episclerite, uveite e  neurite ottica, pseudotumor oculi.  
                 Manifestazioni neurologiche: mononeurite,  polineurite.
                 Interessamento cardiaco: miocardite.

Dal punto di vista degli esami ematici riscontro di incremento  degli indici di infiammazione (VES, PCR, fibrinogeno); aumento IgA e IgE,  positività per c-ANCA (> 90%).  

Alla radiografia del torace ( o ancor meglio dalla TAC del  torace ad alta risoluzione) si evidenziano infiltrati polmonari di tipo nodulare  che possono escavarsi centralmente e sovra-infettarsi. 

Criteri  classificativi:

1. infiammazione  nasale o orale
2. lesioni  polmonari (noduli, infiltrati fissi o escavazioni)
3. alterazioni  del sedimento urinario
4. lesioni  istologiche che dimostrano  flogosi granulomatosa  nella parete del vaso o nell’area peri o extravascolare

La terapia  si avvale di cortisonici ad alte dosi associati ad immunosoppressori quali la  ciclofosfamide.

PORPORA DI  SCHONLEIN-HENOCH

Si tratta di una vasculite abbastanza frequente nell’età  pediatrica (generalmente al di sotto dei 7 anni d’età) ma che può manifestarsi  anche nel soggetto adulto con predilezione per il sesso maschile.
                 La malattia è frequentemente preceduta da infezioni  (Mycoplasma, streptococchi, virus di Epstein, Barr, virus dell’epatite B,  varicella, parvovirus B19). In alcuni casi può scatenarsi dopo vaccinazioni o a  seguito dell’assunzione di farmaci (antibiotici, aspirina).    
                 Manifestazioni cliniche:

1. porpora  cutanea localizzata ai glutei e agli arti inferiori
2. dolore  addominale
3. interessamento  articolare con artriti e artralgie
4. interessamento  renale (glomerulonefrite sino a quadri di insufficienza renale acuta).

La diagnosi è soprattutto clinica associata al riscontro  laboratoristico di elevazione di immunoglobuline di tipo A. Importante è la  biopsia delle lesioni cutanee.
                 Dal punto di vista della prognosi la severità  dell’interessamento renale è il fattore più sfavorevole.
                 Come terapia si utilizzano cortisonici a dosi medio-basse e  talora la plasmaferesi.

LA SINDROME DI BEHCET

E' una vasculite sistemica, prevalente nel sesso maschile, a   decorso cronico e ad interessamento multiorgano. Colpisce con maggiore frequenza   i piccoli vasi (arteriole e venule) le cui pareti sono infiltrate da cellule   infiammatorie con aree di necrosi fibrinoide e conseguenti trombosi venose e,   meno frequentemente, arteriose. Il coinvolgimento di vasi arteriosi di medio e   grande calibro (aorta, carotidi, arterie renali e polmonari) si traduce nella   formazione di aneurismi e trombosi ed è responsabile di fenomeni   ischemico-emorragici dei tessuti interessati. Se è coinvolto il sistema venoso   si manifestano flebiti e tromboflebiti.
Interessa   prevalentemente soggetti in età giovanile (20-30 anni). Il rapporto   maschi/femmine è diverso a seconda delle diverse aree geografiche esaminate.   Spesso è piu’ grave nel sesso maschile. Possono essere inoltre coinvolte piu’   persone della stessa famiglia.  Raro ma non impossibile è l’esordio in età   infantile con manifestazioni oculari piu’ frequenti come sintomo di esordio   rispetto alle afte orali. L’impegno oculare può essere  nei casi infantili    grave specie se non c’è una immediata terapia.
                   L’eziologia rimane sconosciuta ma pare mediata da fattori esogeni (batterci o virali) che,   attraverso meccanismi immunopatologici, innescano risposte di tipo umorale o   cellulare. Frequente è l’associazione (circa 72%) con l’antigene di   istocompatibilità HLA-B51 il che farebbe pensare che la malattia si manifesti,   in seguito di fattori esterni, in pazienti geneticamente predisposti. Sono stati   individuati, oltre all’HLA B51 altri geni di predisposizione
                   Rispetto alla   altre malattie autoimmuni, nel BH  sono presenti alcune caratteristiche  che   parrebbero contraddire l’ipotesi autoimmunitaria. In particolare: l’assenza di   autoanticorpi, la prevalenza nel sesso maschile, la mancanza di associazione con   gli aplotipi HLA delle malattie autoimmuni ed anche alcune particolari risposte   B  e T cellulari.
                   Sono peraltro stati ben descritti aspetti immunologici   tipici. In particolare una vasculite immunomediata  ed una attivazione dei T CD4   e di risposta Th1 con conseguenti infiammazione vasale (neutrofilica), necrosi   fibrinoide della parete, danno endoteliale e quindi danno d’organo.    
In sintesiè l’infiammazione immunomediata della parete   dei vasi che porta, a seconda della sede maggiormente interessata, un danno   d’organo.l

Sotto il profilo epidemiologico ha una   distribuzione generalizzata in tutto il mondo, sebbene la maggior parte dei casi   sia riportata in Giappone, nel Medio Oriente e nella zona Mediterranea (antica   “via della seta”). La prevalenza nel Nord-Europa di circa 0.3 pazienti ogni   100.000 abitanti ed in Turchia di 5 ogni 100.000.
Quali sono le sue   principali manifestazioni cliniche?
                   Le principali manifestazioni   cliniche sono rappresentate da:
ulcere   orali: dette anche afte si manifestano frequentemente come primo   sintomo e rappresentano un requisito indispensabile ai fini diagnostici.
                   Sono localizzate nella membrana mucosa di labbra, gengive, mucosa del   vestibolo orale e sulla lingua. Clinicamente sono molto dolorose ed hanno durata   variabile da pochi giorni ad alcune settimane con tendenza a ritornare   frequentemente senza lasciare cicatrici evidenti. Iniziano come papula o   vescicola che poi si ulcera assumendo un aspetto con centro rossastro e bordi   biancastri; talora sono ricoperte da una pseudo membrana giallastra. Le   dimensioni sono varie da pochi millimetri a 10 mm o piu’; possono presentarsi   isolate o raggruppate. Le afte peraltro non sono solo presenti in questa   patologia. Possono essere legate a forme famigliari, a infezioni virali, a   malattie intestinali ed ad altre situazioni mediche. .
ulcere   genitali: sono localizzate sullo scroto, sul pene e sull’area perianale   nell’uomo; sulla vulva e sulla vagina nella donna. Rispetto alle ulcere orali   hanno dimensioni maggiori e sono più profonde e più dolorose. Raramente   rappresentano manifestazioni iniziali della malattia, riscontrandosi più spesso   durante il corso della stessa. Solitamente ricorrono meno spesso delle ulcere   orali con la tendenza, però,  a lasciare cicatrici o zone di discromia cutanea.
                   Le ulcere orali o afte orali spesso rappresentano il primo sintomo della   malattia. Si puo’ dire che oltre il 60% dei pazienti manifestano questo  sintomo   che rappresenta quindi un dato importante  per la diagnosi.

 Interessamento cutaneo
                   Le   manifestazioni cutanee più frequenti sono rappresentate dalla pseudofollicolite e dall’eritema nodoso.
                   La pseudofollicolite è una dermatite che assomiglia alla   follicolite (infiammazione al follicolo pilifero);  è spesso recidivante; si   manifesta sul viso, dorso, torace ma anche agli arti; è spesso recidivante.  Può   essere  presente anche  una dermatite di tipo acneiforme.
                   L’eritema nodoso,   piu’ frequente nelle donne, si manifesta specie agli arti. È caratterizzato da   noduli dolenti, violacei ecchimotici.
                   La pseudofollicolite e l’eritema nodoso   non sono le sole manifestazioni cutanee. Alcuni pazienti presentano papule,   eruzione maculari ed anche lesioni necrotizzanti alle dita legate a vasculite   ischemic.f
                   Caratteristico è il pathergy test che sottende la   presenza di una iper-reattività aspecifica a seguito di   iniezione intradermica eseguita con ago sterile. Dopo 48 ore dall’iniezione il   risultato è positivo se si forma almeno una papula eritematosa, sterile del   diametro di 2 mm. Sotto il profilo istologico il fenomeno si verifica per     accumulo di cellule mononucleate e cheratinociti intorno ai vasi, che si   estendono al derma profondo. Per la sua alta sensitività e positività, è   considerato uno dei criteri internazionali di diagnosi del Behçet. La patergia,   nei pazienti con Behcet, si può manifestare anche con esagerata risposta cutanea   a semplici graffi o punture di insetto o prelievi ematici.
Interessamento oculare
                   Numerose possono essere le   lesioni oculari. L’uveite rappresenta la forma più frequente e, a seconda della   localizzazione anatomica della flogosi, viene classificata in anteriore (irite,    interessamento del corpo ciliare), posteriore (coroide e retina), intermedia   (retina periferica e pars plana del corpo ciliare). Se è interessata l’intera   uvea si parla di panuveite.
                   Nel maschio l’alterazione visiva è più frequente   e grave e nell’80% dei pazienti maschi si può evidenziare una malattia oculare   bilaterale. In una percentuale circa del 25% dei pazienti può esserci riduzione   o alterazione del visus; talora anche perdita della vista. Si stima che tra   l’insorgenza delle manifestazioni  oculari e la cecità, nei casi gravi non   trattati, possono intercorrere alcuni anni. L’interessamento oculare che si   manifesta per lo piu’ con dolore oculare, arrossamento, alterazioni visive è   legato ad una infiammazione (vasculite) dei vasi della retina  I vasi sono   infiltrati da cellule infiammatorie (neutrofili), diventano permeabili, le   cellule infiammatorie fuoriescono  e sono le responsabili delle varie   manifestazioni oculari compresa l’irite con ipopion, prima manifestazione   oculare della malattia descritta storicamente. Il tipo di cellule infiammatorie   presenti sono diverse a seconda della fase di malattia. In fase acuta   predominano una vasculite e perivasculite neutrofile (iride, corpo ciliare, vasi   coroidali, retina), successivamente c’è infiltrazione di linfociti e   plasmacellule (iride, retina), nella fase finale sono presenti occlusione vasale   e fibrosi.
Interessamento articolare
                   Frequentemente   (40-60%) si assiste ad un coinvolgimento articolare in corso di malattia di   Behcet. Solitamente si sviluppa un’artrite periferica a coinvolgimento degli   arti inferiori che può essere monoarticolare, oligoarticolare o poliarticolare.   L’artrite ha caratteristiche di non erosività; raramente ha decorso cronico, non   è mai deformante. Le sedi maggiormente colpite sono le ginocchia, poi i polsi,   le anche e il gomiti.
                   In circa il 30% dei pazienti è presente sacro-ileite;    una percentuali di pazienti con BH (10%) ha anche spondilite anchilosante.   Questi dati avevano fatto includere, fino ad alcuni anni fa, il BH nell’ambito   del gruppo delle spondiloartriti sieronegative considerata anche la possibile   presenza negli stessi malati dell’antigene HLA B27 tipico della spondilite   anchilosante.
Interessamento vascolare
                   Le lesioni   vascolari più frequenti sono caratterizzate da:

• occlusione arteriosa
• aneurismi arteriosi con emorragie da rottura
• occlusione venosa
• varici

Più raramente sono pure stati riportati:

• trombosi venosa profonda,
• aneurismi venosi
• tromboflebiti superficiali 
• trombosi atero-venose profonde

Le manifestazioni vascolari venose sono più frequenti di quelle   arteriose e sono state documentate in quasi tutti i distretti   vascolari.
                   Alcuni studi hanno documentato associazioni statisticamente   significative tra  trombosi venose  superficiali e profonde e tra manifestazioni   cutanee maculo papulari ed impegno articolare.

Interessamento del sistema nervoso centrale
                   L’impegno del sistema nervoso centrale (3-10%) viene definito come   Neuro-Behçet. I segni clinici più caratteristici sono  legati ai disturbi   piramidali che causano paralisi, clonie, disturbi del linguaggio ed ai disturbi   legati all’impegno del peduncolo cerebrale  con difficoltà all’equilibrio ed   atassia (difficoltà nella marcia e nell’equilibrio). In linea generale sono piu’   frequenti i disturbi motori che quelli sensitivi. Preminente è il danno   parenchimale ma può essere presente anche impegno legato ad ipertensione   endocranica. Si possono avere quindi  paresi,  crisi epilettiche, confusione   mentale, alterazioni della sensibilità, sindromi vertiginose, alterazioni della   vigilanza, distimie, disturbi sfinterici.  Le manifestazioni cliniche sono   legate quindi sia alla gravità che al tipo ed alla sede dell’impegno   vasculitico. Si possono verificare anche trombosi venose intracraniche con   ipertensione endocranica, emorragie subaracnoidee, trombosi a carico della   regione cerebellare, paralisi dei nervi cranici e meningiti asettiche.
                   Il   coinvolgimento del sistema nervoso centrale è raro come esordio di malattia e   solitamente si presenta durante l’evoluzione della malattia (dopo i tre anni   dall’esordio in genere) con maggiore frequenza nel sesso maschile.  E’ molto   importante il sospetto diagnostico per una diagnosi precoce. La gravità e la   evoluzione dell’impegno cerebrale dipendono anche dalla precocità o meno di una   adeguata terapia immunosoppressiva. I principali strumenti per la conferma del   sospetto clinico sono rappresentati dalla TAC ma in particolare dalla  RM con   mezzo di contrasto. Meno usata è la SPECT. Anche l’analisi del liquido cerebro rachidiano attraverso la puntura lombare è importante.
Manifestazioni   cliniche meno frequenti
Un impegno renale  con   ematuria e proteinuria, legato a glomerulonefrite, puo’ essere presente in una   percentuale fino al 10% dei pazienti. Piu’ raro è l’impegno, tardivo, legato al   deposito di amiloide, una sostanza fibrillare che causa ipofunzione degli organi   nei quali si deposita.  Può esserci anche un danno legato all’impegno arterioso   (con ischemia, aneurismi, stenosi) o alla trombosi venosa.
                   Può esserci anche   una epipidimite che si manifesta con dolore e tumefazione della zona   interessata.
L’ impegno polmonare è secondario alla   vasculite dei vasi polmonari  La vasculite polmonare può complicarsi con   ipertensione polmonare e cuore dx.  I sintomi sono la difficoltà respiratoria,   la tosse, il dolore toracico  e gli edemi periferici.’ Sono stati segnalati   aneurismi (dilatazioni vasali) polmonari singoli o multipli. Rappresentano una   complicanza potenzialmente grave per il rischio di rottura con  conseguente   grave emottisi ed anemizzazione; la mortalità in questi casi è elevata   nonostante l’intervento chirurgico, in questi casi necessario.    E’ rara la embolia polmonare nonostante la possibile presenza di trombosi venose   periferiche recidivanti. I pazienti con BH che presentano tosse, emoftoe, dolore   toracico, dispnea vanno pertanto adeguatamente indagati.  La complicanza   polmonare è  rarissima all’esordio di malattia. Sono importanti per la diagnosi   la TAC, la angioTAC e la RM. L’angiografia polmonare è un esame fondamentale in   casi selezionati. 
L’impegno cardiaco comprende   manifestazioni ischemiche legate ad arterite coronarica, aritmie, ma anche   endocarditi, miocarditi, pericarditi, problemi valvolari. Se il BH possa dare   aterosclerosi accelerata non è chiarito.
L’impegno gastrointestinale   può manifestarsi con vasculite intestinale con ulcerazioni possibili in   ogni tratto dell’intestino e con  possibilità di diarrea sanguinolenta e   perforazione intestinale. Le manifestazioni gastrointestinali variano di   frequenza a seconda della area geografica interessata.
                   Può   essere presente anche ingrossamento linfonodale  accompagnato a   segni sistemici quali stanchezza, malessere, febbre.

Criteri classificativi della malattia di    Behçet:
                   I criteri classificativi sono quelli proposti ala   gruppo internazionale per lo studio del BH (1989). Comprendono un criterio   maggiore rappresentato dalle ulcerazioni orali ricorrenti e da criteri minori.   In pratica vengono richiesti per la classificazione la presenza del criterio   maggiore piu’ due criteri minori. I criteri sono:

• ulcerazioni orali ricorrenti (criterio maggiore obbligatorio per la   diagnosi)
• ulcere aftose genitali
• uveite anteriore e posteriore
• infiammazione cutanea (pseudofollicolite, lesioni papulo-pustulose,   simil-eritema nodoso)
• Pathergy test

Sono utili i test di laboratorio?
                   In corso di fase acuta di malattia di Behcet  è in genere presente un   aumento dei principali indici di infiammazione (VES, proteina C reattiva,   fibrinogeno, alfa-2 globuline) ed un incremento della conta dei globuli bianchi   (leucocitosi). A seguito di una iperfunzione dei linfociti B su può osservare un   incremento delle immunoglobuline (IgG e IgM ) e si può dimostrare la presenza di   immunocomplessi circolanti (CIC).  Sono negativi gli ANA, gli ENA e ali altri   autoanticorpi. Può esserci positività per gli ANCA e per gli anticorpi anti   fosfolipidi. Tali anticorpi non servono per la diagnosi ma possono essere   marcatori di particolare impegno vasculitico.n
                   Non esistono tuttavia   marcatori”specifici” di malattia.
                   La ricerca dell’antigene di   istocompatibilità di classe I HLA B51 è utile per la diagnosi.

Quale la prognosi di malattia?
                   La   malattia di Behcet alterna fasi di remissione con fasi di riacutizzazione e la   prognosi è solitamente favorevole a meno che non siano colpiti organi vitali. La   prognosi è nettamente peggiore nel sesso maschile rispetto a quello   femminile.
                   La stadiazione della malattia con la  precoce diagnosi   dell’impegno d’organo maggiore con una successiva pronta terapia sono mandatorie   per migliorare la prognosi dei pazienti. L’impegno neurologico se ricorrente e   l’impegno oculare possono esitare in danni permanenti (deficit neurologici o   cecità).
                   La mortalità è legata in particolare ai gravi impegni emorragici   polmonari (rari) o a gravi impegni vascolari maggiori.

Quale la terapia?
Terapia locale                    Le ulcere genitali od orali vanno   trattate con creme a base di cortisone associate o meno a terapia antibiotica.   Talvolta sono necessari colliri ed iniezioni locali di corticosteroidi   intraoculari per prevenire la formazione di sinechie nella fase acuta delle   uveiti.
Terapia sistemica
                   Varia a seconda del   distretto corporeo interessato.
Ulcere orali e genitali: COLCHICINA e, nelle forme più gravi, AZATIOPRINA. Per le ulcere   genitali più gravi si può utilizzare anche la  TALIDOMIDE o il  DAPSONE.
Cute
                   Le manifestazioni cutanee, specialmente l’eritema   nodoso, rispondono in modo soddisfacente alla COLCHICINA, al DAPSONE ed al   cortisone.
Artriti
                   Il coinvolgimento articolare va   trattato con FANS (antinfiammatori non steroidei) e cortisonici a dosi   medio-basse. Può essere efficace la terapia associativa con l’impiego di   SULFASALAZINA.  Alcuni studi hanno dimostrato l’efficacia della associazione   della BENZATIN PENICILLINA a scopo profilattico ogni tre settimane associata   alla COLCHICINA.
Interessamento oculare
                   Nella maggior   parte dei casi vengono somministrati farmaci ad uso locale in associazione a   terapia sistemica con cortisone a dosi elevate o farmaci immunosoppressori   (ciclosporina, azatioprina, ciclofosfamide,   tacrolimus).

Interessamento vascolare e neurologico:
                   Terapia cortisonica associata a farmaci immunosoppressori (ciclofosfamide,   clorambucil).
                   In caso di impegno oculare o neurologico resistente alle   comuni terapie può trovare anche indicazione la terapia con i farmaci cosiddetti   biologici in particolare l’infliximab. In casi gravi di impegno mucocutaneo,   articolare ed oculare è stata anche sperimentata la terapia con interferone   alfa2b.
                   La terapia chirurgica va riservata alle complicanze   vasali gravi. In particolare va proposta in caso di rottura di aneurismi, in   caso di perforazioni intestinali, di infarti intestinali, di gravi ulcerazioni   gastro-intestinali; inoltre , in casi di complicanze cardio toraciche   (aneurismi) o neurologiche importanti.